Таргетная терапия в онкологии: прицельная борьба с болезнью

Более 12 миллионов новых случаев рака регистрируется ежегодно. У 80% пациентов либо хирургическое лечение недостаточно, либо оно нецелесообразно. Лечение рака с использованием цитостатических ядов направлено на повреждение механизмов деления быстро пролиферирующих раковых клеток с помощью специальных лекарственных средств. Однако раковые опухоли быстро мутируют, приобретая устойчивость к химиопрепаратам. Применение цитостатиков также вызывает нежелательные эффекты на здоровые клетки и ткани. Поэтому ученые постоянно ищут новые, более эффективные способы борьбы с раком.

В конце XX века было выявлено, что опухолевые клетки отличаются от нормальных клеток по своему геному и формируют специфические рецепторы и белки. Именно эти белки поддерживают специфику раковых клеток, такие как неконтролируемое деление, невосприимчивость к регуляторным сигналам организма, потеря способности к апоптозу (естественной гибели).

Ученые стали разрабатывать новые средства, направленные на специфические онкогены и опухолевые белки, когда узнали об этом свойстве опухолевых клеток. Так возникла таргетная терапия.

Что такое таргетная терапия при раке

Существует много медицинских концепций, которые звучат непонятно для большинства людей, не связанных с медициной. Одной из таких концепций является термин "таргетная терапия". Классическая химиотерапия направлена на уничтожение вредоносных клеток, но она не различает "плохие" и "хорошие" клетки. Таргетная терапия же нацелена на конкретные клетки и предназначена для нейтрализации необходимых им механизмов.

Термин "таргет" происходит от английского слова "target", что означает «мишень». Таргетная терапия в онкологии направлена на строго определенные цели. Таргетные препараты подразделяются на несколько групп, но мы рассмотрим основные две.

В первую группу включены лекарственные средства, которые предназначены для блокады рецепторов, связанных с эпидермальными факторами роста и факторами роста сосудов. Эти рецепторы, которые на клеточном уровне стимулируют рост кожи, являются чувствительными нейронными клетками. Здесь есть несколько причин, связанных с мутациями генов, которые могут привести к чрезмерной активации рецепторов. Благодаря таргетным препаратам, рецепторы факторов роста перестают активироваться, и клетка не получает сигнал к делению, что со временем ведет к естественной гибели клеток.

Вторая группа таргетных препаратов работает путем блокировки белков, которые проводят сигналы к делению от рецепторов. Клетке необходимо запасать питательные вещества, синтезировать все необходимые клеточные структуры, удвоить геном и в результате разделиться. Все эти процессы регулируются определенными белками. Таргетные препараты блокируют эти белки, тормозят процесс деления злокачественных клеток, и в результате замедляют, ограничивают рост злокачественного новообразования.

Таргетная терапия опухолей повреждает, но не убивает раковые клетки. Она ограничивает рост злокачественного новообразования и превращает его из стремительно развивающейся смертельной болезни в длительно текущее хроническое заболевание. Хотя целью таргетной терапии не является полное излечение от рака, она позволяет продлить жизнь пациента с раковой опухолью на годы. В этом случае акцент делается на высокое качество жизни и ее продолжительность, а не на полном излечении.

Существует несколько видов терапии при раке, одним из которых является таргетная терапия. Эта терапия основана на характеристиках раковых клеток, таких как мутации в генах, и направлена на блокирование процессов, связанных с развитием рака. Препараты для таргетной терапии делятся на две группы: моноклональные антитела и низкомолекулярные ингибиторы, также называемые "малыми молекулами".

Моноклональные антитела - это крупные белковые молекулы натурального происхождения, которые воздействуют на поверхность клеток, блокируя рецепторы к факторам роста. Процесс создания этих препаратов дорогостоящий и сложный. Обычно специалистам необходимо ввести раковые клетки животному (как правило, мышам), чтобы их организм запустил иммунную систему. Затем из крови выделяются B-лимфоциты, которые способны вырабатывать антитела к рецепторам злокачественных клеток. Из этих клеток создают культуру, которая начинает вырабатывать мышиные антитела, их затем подвергают генно-инженерным манипуляциям, чтобы нейтрализовать реакции межвидовой несовместимости. Также существуют и полностью человеческие моноклональные антитела. Примеры активных веществ на основе моноклональных антител: цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб, бевацизумаб, рамуцирумаб.

Вторая группа препаратов - низкомолекулярные ингибиторы, также называемые "малыми молекулами". Они являются полностью химически синтезированными веществами, которые могут проникать внутрь клеток и блокировать внутриклеточную часть рецепторов факторов роста или нарушать синтез этих белков. Некоторые примеры таких препаратов: эрлотиниб, гефитиниб, лапатиниб, сорафениб, сунитиниб, осимертиниб, афатиниб, вемурафениб, дабрафениб и др.

Важно знать, что каждый вид таргетной терапии должен быть подобран исходя из конкретной мутации гена у пациента. Для проведения такой терапии необходимо провести генетическое профилирование опухоли, которое позволит выявить мутацию и выбрать наиболее подходящий лекарственный препарат. На 2020 год в России зарегистрировано более 30 видов препаратов для "прицельного" лечения рака на основе таргетной терапии.

О проведении таргетной терапии и ее побочных эффектах

После обследования пациента возможно становится ясно, что радикальное удаление опухоли невозможно, и тогда возникает вопрос об лекарственной терапии. Так, например, при метастатическом раке обычно используют или таргетную терапию или химиотерапию.

Для того, чтобы лекарственная терапия стала возможной, должна быть определена мишень. Обследование должно включать молекулярно-генетический или иммуногистохимический анализ для конкретных видов опухолей, таких как рак молочной железы, легких, или прямой кишки. Такие исследования должны выявить наиболее частые мутации, которые могут послужить мишенью для таргетных препаратов. Если мутации обнаружены, то рекомендуется таргетная терапия. В ином случае используются традиционные химиопрепараты общего действия. Некоторым пациентам требуется сочетание обеих форм лекарственной терапии.

Лечение обычно не требует специальной подготовки. Способ проведения таргетной терапии зависит прежде всего от вида препарата. Моноклональные антитела вводятся внутривенно капельно раз в две–три недели. Но «малые молекулы» принимают внутрь в виде таблеток ежедневно. Лечение продолжается до тех пор, пока оно эффективно и опухоль не перестанет расти. Однако, таргетная терапия может быть закончена в следствии неустранимых нежелательных явлений или развития резистентности к лекарствам. Прогрессирование заболевания не всегда является причиной отмены таргетной терапии. В отдельных случаях, так называемом олиго-метастатическом прогрессировании ракового процесса, меры локального контроля роста опухоли могут обеспечиться стереотаксической радиохирургией. Выработка тактики лечения в таких случаях решается на специальном мультидисциплинарном консилиуме — tumor board. Этот подход позволяет обеспечить максимальную продолжительность проводимого малотоксичного и целенаправленного лечения.

Хотя таргетные препараты работают более эффективно, чем химиотерапия, они также могут повлиять на функции здоровых клеток. Именно поэтому таргетная терапия проводится под строгим контролем врача-онколога.

Таргетная терапия может спровоцировать различные побочные реакции. Сердечно-сосудистая система может отреагировать повышением артериального давления, аритмиями, тромбозами, инфарктом миокарда, кардиомиопатией, миокардитами или перикардитами, а также сердечной недостаточностью.

Дыхательная система может отреагировать инфильтратами в легких, интерстициальным пневмонитом и облитерирующим бронхиолитом.

Мочевыделительная система может отреагировать протеинурией, нефротическим синдромом и почечной недостаточностью.

Желудочно-кишечный тракт может отреагировать диареей или перфорацией.

Кожа может отреагировать сыпью.

Не смотря на возможные побочные эффекты, таргетная терапия, при правильном ее применении, может показывать лучшие результаты, чем химиопрепараты. Например, при диссеминированной меланоме комбинация таргетных лекарственных средств может увеличить медиану продолжительности жизни без признаков прогрессирования заболевания, а также увеличить шанс выживания в пять лет на почти 30%. При метастатическом раке молочной железы добавление таргетных препаратов к химиотерапии и гормональной терапии может уменьшить вероятность прогрессирования болезни на 41–45%. При метастатическом немелкоклеточном раке легких традиционная химиотерапия позволяла достигнуть медианы времени до прогрессирования в четыре–шесть месяцев и общей продолжительности жизни в восемь–десять месяцев. Таргетная терапия позволила увеличить эти сроки в два–четыре раза и обеспечить удовлетворительное качество жизни.

Стареющее население способствует статистическому росту злокачественных новообразований в популяции. Принцип таргетной терапии — по возможности блокировать влияние мутировавших генов. Это позволяет замедлить прогрессирование болезни и продлить жизнь пациента со злокачественным новообразованием.

Фото: freepik.com